Kas yra imunitetas?
Įgytas imunitetas – tai tam tikra imunologinė atmintis lemianti tai, kad pakartotinai pakliuvęs organizmas yra greitai atpažįstamas ir sunaikinamas. Ši imunologinė atmintis yra labai specifiška tam tikram patogenui ir susideda iš humoralinio atsako (antikūnų sukelta apsauga) ir ląstelinio atsako (imuninių T ir B ląstelių ir jų išskiriamų citokinų sukelta apsauga).
Kai kurių infekcijų atvejais naujai įgytas imunitetas gali išlikti visam gyvenimui (pavyzdžiui, persirgus tymais), kitų infekcijų – išlieka gerokai trumpiau. Imunitetas po 2002-2003 metų SARS epidemijos išliko iki 1-2 metų1.
Humoralinis imunitetas prieš COVID-19. Antikūnų tipai.
Antikūnai yra vienintelė ilgalaikio imuninio atsako dalis turinti sterilizacijos/neutralizacijos efektą ir šiuo metu yra laikoma kaip pagrindinė imuniteto dalis galinti padėti apsaugoti nuo pakartotinės COVID-19 infekcijos2.
Viso yra 5 antikūnų rūšys – IgA, IgM, IgG, IgD, IgE, kurių funkcija šiek tiek skiriasi. Svarbiausi antikūnai kovojant su COVID-19 infekcija yra:
· IgA – randami daugiausiai kvėpavimo takų gleivinėje, jie susidaro pirmąją sirgimo savaitę ir pradeda mažėti ~20 sirgimo dieną.
· IgM – pirmieji nustatomi antikūnai, atsakingi už kovą su infekcija ūmiu laikotarpiu. Susidaro per 7-14 dienų nuo simptomų atsiradimo ir pradeda mažėti ~18 dieną.
· IgG – vėliausiai susidarantys, tačiau ilgiausiai išliekantys kraujyje ir atsakingi už ilgalaikį imunitetą. Susidaro per pirmąsias 3 sirgimo savaites. Šiuo metu dar nėra pilnai aišku kiek laiko gali būti aptinkami po persirgimo COVID-19, įvairių autorių duomenimis – pradeda mažėti po 4-8 mėn.2,3,4,5,6
Taip pat antikūnai gali būti skirstomi ir pagal tai, prieš kokią viruso dalį jie yra nukreipti (1 figūra, adaptuota iš3). Kai kalbama apie COVID-19 serologinius tyrimus, dažniausiai minimi 4 antikūnų tipai:
· Anti-N SARS-Cov-2 antikūnai – nukreipti prieš viruso nukleokapsidės baltymą.
· Anti-S SARS-Cov-2 antikūnai – nukreipti prieš spyglio baltymą
· Anti-RBD SARS-Cov-2 antikūnai – nukreipti prieš domeną, kuris jungiasi prie receptoriaus (angl. “receptor binding domain”). Šis domenas – tai viena iš S baltymo struktūrų (1 paveikslėlyje nepavaizduota), kuri yra atsakinga už viruso jungimąsi prie ACE2 receptorių esančių įvairiose žmogaus organizmo ląstelėse.3
· Neutralizuojantys antikūnai – tai tokie antikūnai, kurie prisijungę prie infekcijos sukėlėjo (šiuo atveju – COVID-19 viruso) ir sugeba sutrukdyti viruso tolimesnį jungimąsi prie organizmo ląstelių ir patekimą į jas. Šis efektas dar vadinamas sterilizuojančiu, kadangi imuninė sistema apgina nuo viruso iki šio patekimo į organizmą ir infekcijos sukėlimo. Šią funkciją atlieka ne visi antikūnai, organizme taip pat gali būti surišančių [angl. “binding”] antikūnų. Šių surišančių antikūnų užduotis tik pažymėti infekcijos sukėlėją taip suteikiant galimybę įsijungti ląsteliniam imunitetui sunaikinant virusą. Šie antikūnai kai kuriais atvejais gali palengvinti viruso patekimą į organizmo ląsteles [angl. “antibody dependent enhancement”], todėl būtent neutralizuojantys antikūnai šiuo meu vertinami kaip pagrindinis imuniteto žymuo.3
Šiuo metu neutralizuojančių antikūnų tyrimas nėra labai plačiai prieinamas klinikinėje praktikoje. Yra nemažai duomenų, jog būtent anti-S ir anti-RBD SARS-Cov-2 antikūnai gerai koreliuoja su neutralizuojančiais antikūnai, o anti-N SARS-Cov-2 antikūnai koreliuoja prasčiau2,7,8,9,10. Todėl sprendžiant ar žmogus turi imunitetą ir negali užsikrėsti virusu tiksliau vertinti būtent anti-RBD ar anti-S SARS-Cov-2 antikūnus, anti-N antikūnų titras nėra toks tikslus.
Gera žinia, jog būtent šie antikūnai (anti-S ir anti-RBD) organizme išlieka ilgiau, iki 5-8 mėn, o anti-N antikūnai titrai sumažėja jau po 4 mėn. Todėl vertinant kiek laiko išlieka imunitetas po COVID-19 tikėtina, jog remiantis anti-S ir anti-RBD titrais ši trukmė bus ~8 mėn, tačiau reikalingi ilgesnio stebėjimo duomenys.8,10
Kokiam procentui žmonių susidaro antikūnai? Kam antikūnai nesusidaro?
IgG antikūnai persirgus COVID-19 susidaro didžiajai daliai pacientų (~91%).4,5,3,6,2 Ar susidarys imunitetas priklauso nuo tam tikrų tiek pačio žmogaus, tiek buvusios COVID-19 infekcijos ypatybių.
Pirmiausiai, jei žmogus persirgo besimptome ar lengva COVID-19 forma yra ženkliai didesnė tikimybė, jog imunitetas nesusidarys arba jis bus trumpesnis. Įvairių tyrėjų duomenimis, besimptomiams SARS-CoV-2 PGR teigiamiems asmenims anti-S, anti-RBD ir neutralizuojantys antikūnai susiformuoja ir pasiekia piką per 25 dienas, bet pilnai išnyksta per 65 dienas nuo užsikrėtimo. Lengva simptomine COVID-19 forma persirgę asmenys anti-S, anti-RBD ir neutralizuojančius antikūnus suformuoja, ir išlaiko kiek ilgiau nei 65 dienas.11,12,13,14
Taip pat, imunosupresuotiems pacientams (tiems kurie turi įgimtą imunodeficitą arba gauna vaistus slopinančius imunitetą dėl navikinių, autoimuninių ligų) antikūnų susidarymo tikimybė mažesnė. Jie gali išskirti gyvybingą virusą ir užkrėsti iki 70 dienų nuo simptomų pradžios.3,15
Realaus pasaulio duomenys – sveikatos apsaugos darbuotojai turintys teigiamą antikūnų titrą bent ~7 mėn simptomine COVID-19 infekcija neserga.
Ištyrus 1246 anti-SARS-CoV-2 antikūnus turinčius sveikatos apsaugos darbuotojus iki 30 savaičių po teigiamo antikūnų titro nebuvo nustatyta nei vieno naujo PGR patvirtinto COVID-19 užsikrėtimo atvejo. Pirmasis užsikrėtimas antikūnus turinčių asmenų grupėje stebėtas praėjus mažiausiai 160 dienų (stebėjimo mediana 188 dienos). Šioje grupėje stebėti išvis 3 SARS-CoV-2 PGR teigiami užsikrėtimai. Per tą patį laiko tarpą stebėti 165 SARS-CoV-2 PGR patvirtinti užsikrėtimo atvejai tarp 11052 SARS-CoV-2 antikūnų neturėjusių sveikatos apsaugos darbuotojų.16 Remiantis šia studija galima teigti, jog rizika sveikatos apsaugos darbuotojams užsikrėsti COVID-19 kelis mėnesius po teigiamo antikūnų testo (nukreipto prieš spyglio baltymą) yra maža.
Ląstelinis COVID-19 imunitetas
Įgytą imunitetą sudaro ne tik humoralinis, t.y. antikūnų sąlygotas imunitetas, tačiau ir ląstelinis (2 figūra adaptuota iš3). Atminties B ląstelės susidarė beveik visiems COVID-19 persirgusiems asmenims, CD8+ (arba Tc – citotoksiniai T limfocitai) ir CD4+ T ląstelės (arba Th – helperiai T limfocitai) 1 mėn. po persirgimo susidarė 61% ir 35% asmenų atitinkamai. Ląstelinio imuniteto aktyvavimas paprastai užtrunka ~3-5 dienas, todėl šiuo metu daugiausia duomenų, jog ląstelinio imuniteto pagrindinė funkcija – apsauoti nuo didelio infekcijos paplitimo organizme, sumažinti viruso kiekį ir taip palengvinti infekciją, o ne pašalinti infekcijos šaltinį iki jo patekimo į organizmo ląsteles2.
Vertinant tiek ląstelinio, tiek humoralinio imuniteto komponentus 1-2 mėnesiai po persirgtos COVID-19 infekcijos, didesniai daliai pacientų (59%) susidaro visos pagrindinės imuniteto dalys – anti-RBD antikūnai IgA, IgG antikūnai, anti-RBD B atminties ląstelės, SARS-Cov-2 specifinės CD4+ ir CD8+ T ląstelės. Visgi, po 5 mėnesių tik 40% pacientų išliko aktyvios visos šios imuniteto dalys, dažniausiai išnykdavo SARS-Cov-2 specifinės T ląstelės ir IgA anti-RBD antikūnai. Tačiau net ir po 5 mėnesių 96% išlikdavo aktyvios bent 3 iš išvardintų imuniteto dalių, kurios tiksliai – tarp skirtingų asmenų skyrėsi. Tai rodo, jog po 5 mėnesių išlikusi skirtinga apsauga gali lemti skirtingą reakciją į pakartotinį užsikrėtimą – išlikus reikiamam antikūnų titrui gali pavykti apsisaugoti nuo pakartotinės infekcijos, išlikus ląsteliniam imunitetui – pakartotinė infekcija gali būti lengvesnė.2
Iliustracijoje pavaizduoti pagrindiniai imuniteto prieš COVID-19 infekciją susiformavimo ypatumai.
1. COVID-19 virionas prisijungia prie ląstelės paviršiaus per AKF2 ląstelinį receptorių.
2. Virusas patenka į ląstelę. Viruso baltymai gali būti atpažinti įvairių receptorių (pvz. TLR3, TLR4, TLR7) ir dėl to gali aktyvuotis su galimu pavojumi susiję molekuliniai keliai inicijuojantys uždegimą ir anti-virusinį imunitetą.
3. Viruso RNR ląstelėje atsipalaiduoja.
4. Vyksta RNR transliacija ląstelėje ir gaminami virusiniai baltymai.
5. Viruso RNR genomas yra kopijuojamas ir prikabinamas prie nukleokapsidės baltymo.
6. Surenkami dukteriniai COVID-19 virionai.
7. Spyglio ir nukleokapsidės baltymai yra atpažįstami B limfocitų receptoriaus
8. B ląstelės gamina spyglio glikoproteiną sujungiančius antikūnus (anti-S) ir neutralizuojančius antikūnus prieš RBD (anti-RBD).
9. Virusas patenka į antigen pateikiančias ląsteles (APL)
10. APL pateikia viruso antigenus T ląstelėms
11. Aktyvuojami Th limfocitai
12. Aktyvuojami Tc limfocitai
13. Th limfocitai išskiria citokinus (IFN gamma, IL-2, TNF alfa)
14. Tc limfocitai atpažįsta ir žudo infekuotas ląsteles
AKF2=angiotenziną konvertuojantis baltymas, Th limfocitas=helperis T limfocitas, Tc limfocitas=citotoksinis T limfocitas
Ar “bandos” imunitetas įmanomas COVID-19 atveju?
Bandos imunitetas pasiekiamas tuomet kai 1 infekuotas individas užkrečia vidutiniškai mažiau nei 1 kitą asmenį nesant papildomų intervencijų stabdančių infekcijos plitimą. Esant skirtingoms infekcijoms skiriasi procentas asmenų, kuris turi būti įgavęs imunitetą (persirgęs ar pasiskiepijęs) siekiant sukurti “bandos” imunitetą. Mokslininkų skaičiavimais, COVID-19 pandemijos atveju šis skaičius turėtų būti ~67%. Esant lengvinančių veiksnių (pavyzdžiui, įvertinus, jog vaikai yra atsparesni nei suaugusieji) šis procentas gali sumažėti iki 50%, tačiau ne mažiau, kadangi galimi ir bandos imuniteto susidarymą apsunkinantys veiksniai, tokie kaip imuniteto trumpalaikiškumas, pakartotinės infekcijos17.
Kokia galėtų būti tokio natūralaus “bandos” imuniteto kaina? Italijoje per pirmąją pandemijos bangą mirė 45.882 žmonių daugiau negu 2015-2019 metais, t.y. mirtingumo perviršis buvo 36%.18 Tačiau net esant tokiam dideliam mirtingumui antikūnai yra susidarę tik 1-10% populiacijos, pandemijos protrūkio vietovėse 15%.17 Švedijoje, kuri spaudoje gerai žinoma dėl saikesnių ribojimų nei kitos Skandinavijos šalys, imunitetas susidarė tik iki 7.3% populiacijos (Stokholme, kitur mažesnis), tačiau mirtingumas keletą kartų viršijo Islandijos, Danijos, Norvegijos ir Suomijos19(Figūra 3, adaptuota iš20). Siekiant pasiekti natūralų imunitetą 50% ar 67% gyventojų sergamumas ir mirtingumas turėtų būti ženkliai didesnis ir, greičiausiai, viršijantis bet kokias sveikatos apsaugos sistemos paslaugų kiekio ribas. Jei pasitvirtins dabartinių ankstyvų tyrimų duomenys, jog imunitetas SARS-Cov-2 yra trumpalaikis, išliekantis keletą mėnesių, tuomet, tikėtina, jog toks natūralus “bandos” imunitetas po susidarymo galėtų išlikti tik kylant papildomoms pandemijos bangoms.
Todėl šiuo metu panašu, kad gerokai paprastesnis būdas sukurti “bandos” imunitetą būtų efektyvi, nebrangi ir plačiai prieinama vakcina.
Apibendrinimas
Šiuo metu panašiausia, kad imunitetas susidaro didžiajai daliai (virš 90%) persirgusių COVID-19. Nepilnai aišku kiek laiko imunitetas persirgus COVID-19 išlieka, bet simptomų stiprumas koreliuoja su imuniteto ilgaamžiškumu: besimptomiams jis bus trumaplaikis, o ryškius simptomus turėjusiems ir virš 8 mėn. “Bandos” imunitetas susidarytų, jei apie 67% populiacijos turėtų imunitetą, tačiau tai pasiekti natūraliomis aplinkybėmis beveik neįmanoma nepatyrus itin didelių nuostolių. Siekiant sukurti “bandos” imunitetą būtų tikslingas didelių apimčių vakcinavimas.
Šaltiniai
1. Wu LP, Wang NC, Chang YH, et al. Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome. Emerg Infect Dis. 2007;13(10):1562-1564. doi:10.3201/eid1310.070576
2. Dan JM, Mateus J, Kato Y, et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for greater than six months after infection. doi:10.1101/2020.11.15.383323
3. Poland GA, Ovsyannikova IG, Kennedy RB. SARS-CoV-2 immunity: review and applications to phase 3 vaccine candidates. Lancet. 2020;0(0). doi:10.1016/s0140-6736(20)32137-1
4. Threat Assessment Brief: Reinfection with SARS-CoV-2: considerations for public health response. Accessed November 12, 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-assessment-brief-reinfection-sars-cov-2
5. Raddad LJA, Chemaitelly H, Malek JA, et al. Assessment of the risk of SARS-CoV-2 reinfection in an intense re-exposure setting. medRxiv. Published online September 28, 2020:2020.08.24.20179457. doi:10.1101/2020.08.24.20179457
6. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, et al. Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 in Iceland. N Engl J Med. 2020;383(18):1724-1734. doi:10.1056/nejmoa2026116
7. Rydyznski Moderbacher C, Ramirez SI, Dan JM, et al. Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity. Cell. Published online 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.09.038
8. Stefanelli P, Bella A, Fedele G, et al. Longevity of seropositivity and neutralizing titers among SARS-CoV-2 infected individuals after 4 months from baseline: a population-based study in the province of Trento. medRxiv. Published online November 16, 2020:2020.11.11.20229062. doi:10.1101/2020.11.11.20229062
9. Iyer AS, Jones FK, Nodoushani A, et al. Dynamics and significance of the antibody response to SARS-CoV-2 infection. medRxiv Prepr Serv Heal Sci. Published online July 20, 2020:2020.07.18.20155374. doi:10.1101/2020.07.18.20155374
10. Grandjean L, Mbbs AS, Torres Msc A, et al. Humoral Response Dynamics Following Infection with SARS-CoV-2. medRxiv. Published online July 22, 2020:2020.07.16.20155663. doi:10.1101/2020.07.16.20155663
11. Seow J, Graham C, Merrick B, et al. Longitudinal evaluation and decline of antibody responses in SARS-CoV-2 infection. medRxiv. Published online 2020:2020.07.09.20148429. doi:10.1101/2020.07.09.20148429
12. Lei Q, Li Y, Hou H, et al. Antibody dynamics to SARS‐CoV‐2 in asymptomatic COVID‐19 infections. Allergy. Published online October 26, 2020:all.14622. doi:10.1111/all.14622
13. Lou B, Li TD, Zheng SF, et al. Serology characteristics of SARS-CoV-2 infection since exposure and post symptom onset. Eur Respir J. 2020;56(2). doi:10.1183/13993003.00763-2020
14. Iyer AS, Jones FK, Nodoushania A, et al. Dynamics and significance of the antibody response to SARS-CoV-2 infection. medRxiv. Published online 2020.
15. Avanzato VA, Matson MJ, Seifert SN, et al. Case Study: Prolonged infectious SARS-CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised cancer patient. Cell. Published online November 4, 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.10.049
16. Lumley SF, O’Donnell D, Stoesser NE, et al. Antibodies to SARS-CoV-2 are associated with protection against reinfection. medRxiv. Published online November 19, 2020:2020.11.18.20234369. doi:10.1101/2020.11.18.20234369
17. Fontanet A, Cauchemez S. COVID-19 herd immunity: where are we? Nat Rev Immunol. 2020;20(10). doi:10.1038/s41577-020-00451-5
18. Alicandro G, Remuzzi G, La Vecchia C. Italy’s first wave of the COVID-19 pandemic has ended: no excess mortality in May, 2020. Lancet. 2020;396(10253):e27-e28. doi:10.1016/S0140-6736(20)31865-1
19. Herd immunity in Europe – are we close? Accessed December 4, 2020. https://theconversation.com/herd-immunity-in-europe-are-we-close-139253
20. The World Is Still Far From Herd Immunity for Coronavirus – The New York Times. Accessed December 4, 2020. https://www.nytimes.com/interactive/2020/05/28/upshot/coronavirus-herd-immunity.html
Errata
Norėdami skatinti duomenų ir tyrimų atvirumo kultūrą, autoriai pateikia nuorodą, kurioje skelbs šiame tekste aptiktas esmines klaidas, pataisymus arba informuos apie pasikeitusią nuomonę ar interpretaciją. Vieša nuoroda į šio pranešimo GoogleDoc Errata dokumentą: https://bit.ly/37DJWNq. Ten pat rasite ir naudotų mokslinių šaltinių sąrašą.